Commento all’articolo “Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL”
Sono stati pubblicati sul numero del 21 dicembre 2023 del Journal of Clinical Oncology1 i risultati a lungo termine del protocollo di fase 2 LAL2116 (D-ALBA) condotto in Italia dal gruppo cooperatore GIMEMA per il trattamento di prima linea di pazienti adulti di tutte le età affetti da leucemia acuta linfoblastica (LAL) Ph+ dell’adulto trattati in induzione con l’inibitore delle tirosin-chinasi dasatinib (e steroide) ed in consolidamento con l’anticorpo bispecifico blinatumomab. I dati confermano ad un follow-up di oltre 4 anni (53 mesi) l’efficacia di questa associazione terapeutica, basata sull’uso di due farmaci che agiscono in modo mirato e combinato, e le potenzialità di trattare pazienti con LAL Ph+ senza necessità di chemioterapia sistemica e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
Va ricordato come la LAL Ph+ rappresenti il sottogruppo genetico di LAL più frequente negli adulti e come l’incidenza aumenti progressivamente con l’avanzare dell’età. Sopra i 50 anni può interessare un caso su due di LAL. Nel passato era considerata la neoplasia ematologica con il decorso più infausto, in quanto poco rispondente alla chemioterapia. L’unica strategia potenzialmente curativa era legata alla possibilità di effettuare un trapianto allogenico, procedura raramente percorribile per la scarsa sensibilità alla chemioterapia e per l’età avanzata di molti pazienti.
La prognosi è cambiata dall’inizio degli anni 2000 con l’introduzione nella pratica clinica degli inibitori delle tirosin-chinasi. In tutti i protocolli nazionali del gruppo cooperatore GIMEMA si è deciso di trattare i pazienti nella fase di induzione con un inibitore delle tirosin-chinasi, associato alla terapia steroidea, senza chemioterapia sistemica. Si è osservato che questa strategia si associava a percentuali molto elevate di remissioni cliniche e limitati effetti collaterali, in pazienti di tutte le età.
Nell’ultimo protocollo (LAL2116, D-ALBA) alla terapia di induzione con l’inibitore delle tirosin-chinasi di seconda generazione dasatinib ha fatto seguito un trattamento di consolidamento con il blinatumomab, un anticorpo monoclonale bispecifico in grado di riconoscere due antigeni: uno sulle cellule tumorali e uno sui linfociti che sono così attivati contro il tumore. L’uso congiunto dei due farmaci ha permesso di ottenere una remissione ematologica completa della leucemia nel 98% dei pazienti, di tutte le età, senza effetti collaterali rilevanti e senza dover ricorrere alla chemioterapia sistemica. Ad un follow-up mediano di 18 mesi la sopravvivenza era superiore all’85%. I primi risultati dello studio sono stati pubblicati nell’ottobre 2020 sul New England Journal of Medicine2.
Nel lavoro recentemente pubblicato sul Journal of Clinical Oncology (1) sono stati riportati i dati di follow-up a oltre 4 anni (53 mesi) che hanno confermato la validità dello studio con percentuali di sopravvivenza tra il 75% e l’80%. È stato inoltre evidenziato come il 50% dei pazienti sia stato trattato solo con un inibitore delle tirosin-chinasi e blinatumomab, senza dover ricorrere né a chemioterapia sistemica né a trapianto. I pazienti che hanno ottenuto uno stato di MRD (malattia residua minima) negatività in PCR quantitativa precoce e sostenuta non sono a tutt’oggi recidivati. Si è confermato l’impatto prognostico sfavorevole della presenza di un profilo genetico IKZF1plus alla diagnosi.
Merita sottolineare come questa strategia terapeutica possa essere somministrata in larga parte a domicilio, tanto che il protocollo clinico è potuto proseguire anche durante il lockdown causato dalla pandemia da COVID-19 nel nostro paese all’inizio di marzo 2020.
I brillanti risultati riportati nel primo report (2) si sono quindi mantenuti nel tempo e, soprattutto, a prescindere dall’età dei pazienti. Questi sono i migliori risultati fino ad oggi ottenuti nel trattamento di pazienti adulti con LAL Ph+. Questa strategia terapeutica basata su una terapia mirata – l’inibitore delle tirosin-chinasi – associata ad una immunoterapia – l’anticorpo bispecifico blinatumomab – rappresenta davvero il futuro della terapia per pazienti di tutte le età con LAL Ph+, e indica chiaramente che la chemioterapia sistemica ed il trapianto di cellule staminali potranno essere evitati in moltissimi pazienti. Quest’ultimo punto verrà documentato in modo conclusivo dal nuovo protocollo clinico multicentrico GIMEMA LAL2820 di fase 3 basato sull’uso, nel braccio sperimentale, di ponatinib in induzione seguito da blinatumomab in consolidamento attualmente in corso nel nostro paese per pazienti adulti con LAL Ph+ di tutte le età. L’arruolamento dovrebbe completarsi intorno alla fine del 2024. Dati preliminari sono stati presentati da Sabina Chiaretti al recente Congresso dell’ASH tenutosi a San Diego.
- Foà R, Bassan R, Elia L, Piciocchi A, Soddu S, Messina M, Ferrara F, Lunghi M, Mulè A, Bonifacio M, Fracchiolla N, Salutari P, Fazi P, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. Journal of Clinical Oncology, 2023 Dec 21:JCO2301075. doi: 10.1200/JCO.23.01075.
- Foà R, Bassan R, Vitale A, Elia L, Piciocchi A, Puzzolo MC, Canichella M, Viero P, Ferrara F, Lunghi M, Fabbiano F, Bonifacio M, Fracchiolla N, Di Bartolomeo P, Mancino A, De Propris MS, Vignetti M, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S; GIMEMA Investigators. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. New England Journal of Medicine, 2020;383:1613-1623.
Robin Foà, Sabina Chiaretti
Il 22 gennaio 2024 l’Ufficio Stampa della Sapienza ha diffuso un comunicato, condiviso con Fondazione AIRC e GIMEMA: Link all’articolo