Il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (LAL) Philadelphia-positiva (Ph+) è stato rivoluzionato dall’introduzione degli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), aprendo nuove possibilità terapeutiche, diverse dalla chemioterapia, per questa popolazione di pazienti. Nel corso dell’ultimo meeting annuale dell’ASH (American Society of Hematology), svoltosi ad Orlando, FL, USA dal 7 al 10 dicembre 2019, sono stati presentati gli aggiornamenti dello studio GIMEMA LAL2116 (D-ALBA), un trial di fase 2  disegnato per pazienti adulti (senza limiti d’età) affetti da LAL Ph+ di nuova diagnosi e che rappresenta il primo protocollo con un programma di induzione-consolidamento completamente “chemo-free” per questo gruppo di pazienti1.


Il protocollo prevedeva una pre-fase steroidea di 7 giorni (durante la quale veniva effettuato il work-up diagnostico), seguita da una fase di induzione con il TKI dasatinib (più steroidi) per 85 giorni. Al termine dell’induzione, i pazienti che avevano ottenuto una risposta ematologica completa (RC) ricevevano almeno due cicli con l’anticorpo monoclonale bispecifico (anti-CD3/CD19) blinatumomab (massimo 5 cicli), senza interrompere il dasatinib. La terapia post-consolidamento era lasciata alla scelta del clinico curante. L’endpoint primario dello studio era la valutazione della risposta molecolare almeno 2 cicli di blinatumomab.

Il trial ha chiuso l’arruolamento nel gennaio 2019 e, ad oggi, il follow-up mediano è di 14,3 mesi (0,9-25 mesi): sono stati arruolati 63 pazienti, con un età mediana di 54 anni (range: 24-81). Dei 63 anni pazienti arruolati, 2 sono rapidamente usciti dal protocollo (decisione medica e tossicità): di conseguenza, il tasso di RC ematologica alla fine dell’induzione è risultato pari al 96,8%. Dei 61 pazienti rimanenti, 25 hanno eseguito tutti i 5 cicli di blinatumomab. La risposta molecolare al termine dell’induzione è stata del 29%; al termine dei 2 cicli di blinatumomab – endpoint primario dello studio – il 60,4% dei pazienti aveva ottenuto una risposta molecolare; in maniera inattesa, la percentuale di risposte molecolari è ulteriormente incrementata dopo la somministrazione degli ulteriori cicli di blinatumomab, fino a raggiungere il 79,4% dopo il 4° ciclo.
Con un follow-up mediano di 14,3 mesi, La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) sono pari al 95,2% e 89,7%, rispettivamente; 24 pazienti sono stati trapiantati. Si sono verificati due decessi (1 in induzione e l’altro in remissione ematologica) e 6 recidive, di cui tre extramidollari.

L’analisi mutazionale ha dimostrato che le mutazioni di ABL1 – riscontrate in 7/15 pazienti – sono eventi precoci nel decorso della malattia (durante l’induzione), e – come già osservato precedentemente nello studio ALCANTARA – sono eradicabili dal blinatumomab. Inoltre, i pazienti a maggior rischio di ricaduta sono risultati essere quelli che presentano delezioni aggiuntive (i.e. delezioni di IKZF1 + PAX5 e/o CDKN2A/B). Per questi pazienti, è necessario intensificare il trattamento.

Infine, la tossicità è stata accettabile: va segnalata tuttavia una riattivazione del CMV, che è oggetto di ulteriori indagini.

In conclusione, nel primo protocollo di induzione e consolidamento chemo-free per pazienti adulti di tutte le età con LAL Ph+, basato sulla combinazione di un farmaco mirato (dasatinib) ed uno immunoterapico (blinatumomab), i tassi di risposta molecolare sono risultati elevati (>60%), con corrispondenti risultati altamente promettenti in termini di sopravvivenza (OS e DFS del 95,2% e 89,7%, rispettivamente).

Questa presentazione è stata selezionata come Best of ASH (sessione del 10 dicembre) e come Highlights from ASH.

Sabina Chiaretti, Robin Foà

 

Bibliografia:

  1. Dasatinib-Blinatumomab Combination for the Front-line Treatment of Adult Ph+ ALL Patients. Updated Results of the GIMEMA LAL2116 D-ALBA Trial. On Behalf of the GIMEMA Acute Leukemia Working Party (abstract n. 740).Sabina Chiaretti, Renato Bassan, Antonella Vitale, Loredana Elia, Alfonso Piciocchi, Cristina Puzzolo, Martina Canichella, Felicetto Ferrara, Monia Lunghi, Francesco, Fabbiano, Massimiliano Bonifacio, Nicola Fracchiolla, Prassede Salutari, Alessandra Mancino, Marco Vignetti, Anna Guarini, Alessandro Rambaldi, Robin Foà.