{"id":3179,"date":"2017-09-13T11:58:36","date_gmt":"2017-09-13T09:58:36","guid":{"rendered":"http:\/\/www.ematologialasapienza.it\/?p=3179"},"modified":"2023-11-14T15:27:01","modified_gmt":"2023-11-14T14:27:01","slug":"approvazione-delle-car-t-nelle-leucemie-acute-linfoblastiche-b","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/?p=3179","title":{"rendered":"Approvazione delle CAR-T nelle leucemie acute linfoblastiche B"},"content":{"rendered":"

Il 31 Agosto l\u2019US Food and Drug Administration<\/em> (FDA) ha approvato l\u2019utilizzo di KymriahTM<\/sup> (CTL019), immunoterapia adottiva basata sull\u2019utilizzo di linfociti T autologhi (ovvero provenienti dal paziente) portatori di recettori chimerici per l\u2019antigene (CAR-T), in pazienti con et\u00e0 inferiore o uguale ai 25 anni affetti da leucemia acuta linfoblastica ad immunofenotipo B (LAL-B) refrattaria o in seconda (o successiva) ricaduta (FDA Approval<\/a>), condizione associata a tutt\u2019oggi ad una prognosi altamente infausta.<\/p>\n

I linfociti CAR sono linfociti autologhi T ingegnerizzati grazie all\u2019utilizzo di vettori retrovirali o lentivirali – per esprimere un recettore chimerico specifico per un determinato antigene bersaglio. Tali recettori sono costituiti da una componente extracellulare per il riconoscimento dell\u2019antigene, da una componente intracellulare per la trasduzione del segnale e, nei CAR di seconda generazione, da un dominio co-stimolatorio, fondamentale per l\u2019espansione e la persistenza in circolo di tali cellule. Kymriah, in particolare, presenta specificit\u00e0 nel riconoscimento della proteina CD19, antigene espresso intensamente dalle cellule leucemiche, consentendo una notevole capacit\u00e0 di riconoscimento delle cellule patologiche. Dopo l\u2019infusione, le cellule CAR-T si espandono e persistono, consentendo una sorveglianza continua contro il tumore (Luskin MR et al, 2017).<\/p>\n

L\u2019approvazione della FDA di Kymriah \u00e8 basata sui risultati dello studio ELIANA (Buechner J et al, 2017), studio di fase II multicentrico a singolo braccio e sponsorizzato da Novartis, che ha arruolato 88 pazienti tra USA, Europa, Canada, Australia e Giappone con LAL-B ricaduta\/refrattaria CD19+. L\u2019obiettivo primario dello studio era rappresentato dalla valutazione del tasso di remissioni globali, intese come remissioni complete (CR) e remissioni complete con incompleto recupero dei valori ematici (CRi) entro 3 mesi dalla somministrazione dei linfociti CAR. Degli 88 pazienti, arruolati, \u00e8 stato possibile effettuare il trattamento in 68 casi: in 16 casi, il trattamento non \u00e8 stato possibile o per mancata riuscita della produzione delle CAR-T o per insorgenza di un evento avverso serio prima dell\u2019infusione. Globalmente, 63\/68 pazienti sono risultati valutabili per l\u2019analisi ad interim<\/em>. L\u2019et\u00e0 mediana dei pazienti trattati era di 12 anni (range 3-23); 52\/63 pazienti (83%) hanno ottenuto una CR o una CRi entro i 3 mesi dall\u2019infusione ed \u00e8 importante sottolineare che in tutti questi pazienti la malattia minima residua (MMR) \u00e8 risultata negativa.<\/p>\n

La probabilit\u00e0 di sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da ricaduta a 6 mesi \u00e8 dell\u2019 89% (95% CI, 77%-94%) e del 75% (95% CI, 57%-87%), rispettivamente. In 7\/52 pazienti \u00e8 stato inoltre possibile eseguire un successivo trapianto allogenico di cellule staminali in fase di CR.<\/p>\n

E\u2019 doveroso sottolineare che nonostante l\u2019efficacia dimostrata in questo subset di pazienti a prognosi estremamente sfavorevole, il trattamento non \u00e8 scevro da complicanze. Le due principali tossicit\u00e0 associate alla terapia cellulare con CAR-T sono la sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome<\/em> – CRS) e la neurotossicit\u00e0. La CRS \u00e8 una risposta infiammatoria sistemica che deriva dall’attivazione e dalla proliferazione delle cellule CAR-T. Tale quadro si caratterizza generalmente per la presenza di febbre alta, ipossiemia, ipotensione, disfunzione multi-organo e si verifica pi\u00f9 frequentemente nelle prime due settimane dopo l\u2019infusione delle cellule. Nello studio ELIANA, il 78% dei pazienti trattati \u00e8 andato incontro a tale sindrome e nel 49% dei casi, per la gravit\u00e0 del quadro, \u00e8 stato necessario l\u2019impiego del tocilizumab, un anticorpo specifico anti-recettore dell\u2019Interleukina 6, la cui somministrazione non sembra tuttavia inficiare la procedura.<\/p>\n

La tossicit\u00e0 neurologica \u00e8 un altro effetto collaterale comune associato a questa terapia cellulare. Il meccanismo patogenetico alla base non \u00e8 attualmente noto. I sintomi neurologici possono essere estremamente variabili: da quadri di encefalopatia a emicrania e tremori. Nello studio, il 18% dei pazienti trattati ha manifestato sintomi neurologici di grado 3 o 4. In nessun caso \u00e8 stato riscontrato edema cerebrale fatale, come riportato in altri trial (Garde D et al, 2016).<\/p>\n

Nello studio, 2 pazienti sono deceduti nel primo mese, di cui 1 per progressione di malattia; altri 9 pazienti sono deceduti nei mesi successivi, di cui 6 per progressione di malattia.<\/p>\n

In conclusione, le CAR-T rappresentano sicuramente una nuova efficace arma per i pazienti con LAL-B recidivata o refrattaria. Attualmente, si sta cercando di ottimizzare la tecnologia per la produzione delle cellule CAR-T, al fine di migliorarne l’efficacia. Si sta inoltre cercando di migliorare la terapia di supporto, per modulare la tossicit\u00e0 del trattamento.<\/p>\n

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Michela Ansuinelli, Sabina Chiaretti<\/em><\/p>\n

Ematologia, Universit\u00e0 \u2018Sapienza\u2019, Roma<\/em><\/p>\n

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BIBLIOGRAFIA<\/strong><\/p>\n