{"id":11602,"date":"2020-02-11T13:10:26","date_gmt":"2020-02-11T12:10:26","guid":{"rendered":"http:\/\/www.ematologialasapienza.it\/?p=11602"},"modified":"2023-11-14T15:27:01","modified_gmt":"2023-11-14T14:27:01","slug":"report-extra-day-car-t-cells-roma-28-ottobre-2019","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/?p=11602","title":{"rendered":"Report Extra Day CAR-T cells &#8211; Roma 28 Ottobre 2019"},"content":{"rendered":"<div class=\"fusion-text\">\n<h2 data-fontsize=\"18\" data-lineheight=\"27\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-11568\" style=\"font-size: 16px;\" src=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1.jpg\" sizes=\"(max-width: 942px) 100vw, 942px\" srcset=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1-200x89.jpg 200w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1-300x134.jpg 300w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1-400x178.jpg 400w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1-600x268.jpg 600w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1-768x342.jpg 768w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1-800x357.jpg 800w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-a-1.jpg 942w\" alt=\"\" width=\"942\" height=\"420\" \/><\/h2>\n<\/div>\n<div class=\"fusion-text\">\n<p>Il terzo\u00a0<strong>Extra Day<\/strong>\u00a0del progetto\u00a0<strong>Hematology Passport<\/strong>\u00a0per il 2019, dedicato alle\u00a0<strong>CAR-T Cells<\/strong>, si \u00e8 svolto a Roma, presso l\u2019Hotel Giustiniano, nella giornata di luned\u00ec\u00a0<u>28 ottobre 2019<\/u>.<\/p>\n<p>Gli Extra Days sono parte integrante del progetto Hematology Passport e mirano a fornire ai giovani ematologi delle occasioni di incontro, apprendimento e confronto con i migliori esperti. Il tema di questo Extra Day, le cellule CAR-T ed il loro utilizzo clinico, esemplifica l\u2019evoluzione rapida e costante dell\u2019Ematologia degli ultimi anni e rappresenta un argomento di grande \u2013 forse persino eccessiva \u2013 rilevanza mediatica. Come affermato dal\u00a0<strong>Prof. Robin Fo\u00e0<\/strong>\u00a0\u2013 promotore di\u00a0<strong>Hematology Passport<\/strong>\u00a0\u2013 nell\u2019introduzione alla giornata, accanto alle grandi aspettative e nuove possibilit\u00e0 che l\u2019introduzione in clinica di questa particolare forma di immunoterapia ha sollevato, ne vanno esaminate criticamente le reali potenzialit\u00e0 e limiti, nonch\u00e9 l\u2019applicabilit\u00e0 nel contesto italiano. Con l\u2019approvazione anche nel nostro Paese di due prodotti commerciali a base di CAR-T, questo trattamento \u00e8 adesso disponibile per i pazienti all\u2019interno dei Centri specialistici selezionati dalle Regioni su criteri AIFA e certificati per l\u2019uso delle CAR-T (fra cui il Centro di Ematologia del Policlinico Umberto I): le CAR-T Cells sono quindi una realt\u00e0 e pongono problematiche cliniche ed organizzative \u2013 nonch\u00e9 economiche \u2013 non trascurabili, ampiamente discusse nel corso del meeting.<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"alignleft size-full wp-image-11564\" src=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-d-1.png\" sizes=\"(max-width: 537px) 100vw, 537px\" srcset=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-d-1-200x266.png 200w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-d-1-225x300.png 225w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-d-1-400x533.png 400w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-d-1.png 537w\" alt=\"\" width=\"537\" height=\"715\" \/><\/p>\n<p><strong>Ma cosa sono le CAR-T Cells<\/strong>? Sono linfociti T, ingegnerizzati ad esprimere un recettore antigenico (<em>T-Cell Receptor<\/em>, TCR) chimerico, in grado di riconoscere specifici antigeni di superficie presenti sulla cellula tumorale. Il TCR chimerico agisce come il TCR endogeno, attivando la cellula CAR-T e dirigendone l\u2019attivit\u00e0 citotossica verso lo specifico target. Il trattamento con CAR-T Cells prevede il prelievo di linfociti T autologhi, la loro trasfezione virale o non-virale con il TCR chimerico e l\u2019espansione\u00a0<em>in vitro<\/em>, e infine l\u2019infusione delle CAR-T (dopo chemioterapia riduttiva dei linfociti autologhi), che agiscono distruggendo le cellule neoplastiche e liberando citochine. Un processo dunque complesso, che coinvolge la clinica, il laboratorio e la farmacia.<\/p>\n<p>In questa giornata, prima di affrontare gli aspetti clinici e pratici della terapia con CAR-T Cells, la situazione regolatoria mondiale di questo trattamento \u00e8 stata riassunta dalla\u00a0<strong>Dott.ssa Alice Di Rocco (Roma)<\/strong>. Una storia ormai decennale, che parte nel 2010 con il trattamento del primo paziente ed arriva ad oggi, con pi\u00f9 di 400 studi clinici sulle CAR-T attivi nel mondo. Sono attualmente in sperimentazione CAR-T Cells con diverse specificit\u00e0 antigenica (non solo CD19, ma anche CD30, CD22, ecc.) e in diverse patologie, incluse, accanto alle neoplasie ematologiche, alcune forme di tumori solidi. I trattamenti approvati sono CAR-T di 2\u00b0 generazione, che accanto al TCR chimerico presentano l\u2019aggiunta di molecole costimolatorie, necessarie per evitare l\u2019esaurimento dell\u2019attivit\u00e0 dei linfociti T\u00a0<em>in vivo<\/em>; in futuro arriveranno anche CAR-T Cells di 3\u00b0 generazione (con doppio dominio costimolatorio) e di 4\u00b0 generazione (fino ad ora testate solo\u00a0<em>in vitro<\/em>), caratterizzate dal potenziamento di geni per aumentare la liberazione di citochine e la citotossicit\u00e0.<\/p>\n<p><strong>Ad oggi, le CD19 CAR-T Cells sono state approvate in Italia per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) resistenti o recidivati e per pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LAL) a cellule B fino a 25 anni di et\u00e0.\u00a0<\/strong>I risultati ottenuti in queste patologie dimostrano tassi di remissione completa (RC) molto elevati (70-90%), ma le recidive sono comunque presenti. L\u2019altra problematica rilevante \u00e8 rappresentata dalla tossicit\u00e0 associata al trattamento, rappresentata principalmente dalla cosiddetta\u00a0<em>Cytokine Release Syndrome<\/em>\u00a0(sindrome da rilascio di citochine, CRS), dovuta alla massiccia liberazione di citochine da parte delle cellule CAR-T a seguito dell\u2019incontro con il target specifico, e la neurotossicit\u00e0, pi\u00f9 tardiva della precedente e particolarmente frequente nei pazienti che hanno sviluppato una CRS. Entrambe queste potenziali complicanze possono essere anche molto gravi e richiedono una precoce diagnosi e un tempestivo trattamento. Le problematiche di tossicit\u00e0 associate al trattamento con CAR-T sono state esposte alla platea in modo approfondito dalla\u00a0<strong>Prof.ssa Chiara Bonini\u00a0<\/strong>(Milano).<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-large wp-image-11599\" src=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-1024x768.jpg\" sizes=\"(max-width: 1024px) 100vw, 1024px\" srcset=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-200x150.jpg 200w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-300x225.jpg 300w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-400x300.jpg 400w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-600x450.jpg 600w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-768x576.jpg 768w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-800x600.jpg 800w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay-1024x768.jpg 1024w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/extraDay.jpg 1159w\" alt=\"\" width=\"1024\" height=\"768\" \/><\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-11561\" src=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-b.png\" alt=\"\" width=\"964\" height=\"723\" \/><\/p>\n<p>Gli studi clinici attualmente in corso, come il trial di fase 1\/2 per pazienti con emopatie maligne a cellule B CD19+ condotto dal\u00a0<em>Fred Hutchinson Cancer Center<\/em>\u00a0di Seattle e illustrato dal\u00a0<strong>Prof. Filippo Milano<\/strong>, stanno esplorando strategie diverse per il superamento di queste limitazioni. Il protocollo del Fred Hutchinson prevede, dopo la leucoaferesi del paziente, la trasduzione con lentivirus e l\u2019espansione separata dei subset CD4+ e CD8+, che vengono poi reinfusi al paziente al rapporto di 1:1. I risultati di sicurezza e di efficacia osservati nei 30 pazienti trattati fino ad oggi sono stati buoni, con una percentuale di RC nelle LAL che si avvicina al 100%. Un altro aspetto importante ai fini degli\u00a0<em>outcome<\/em>\u00a0di sopravvivenza e di remissione \u00e8 rappresentato dalla chemioterapia di condizionamento: l\u2019aggiunta di fludarabina sembra infatti avere un impatto positivo e suggerisce l\u2019utilit\u00e0 di una maggiore intensit\u00e0 di linfodeplezione per ridurre il rischio di recidiva in questi pazienti.<\/p>\n<p>Una possibile alternativa alle CAR-T Cells autologhe, con significativi vantaggi in termini di tempi e di costi, \u00e8 rappresentata dalla produzione di CAR-T allogeniche \u201cuniversali\u201d, nonostante gli ostacoli posti dalla\u00a0<em>graft-versus-host disease<\/em>\u00a0(GVHD) mediata dal TCR del donatore, dal rigetto delle cellule trasfuse e dall\u2019intensa immunosoppressione necessaria, con il conseguente rischio di infezioni. Come ha spiegato il\u00a0<strong>Dott. Reuben Benjamin<\/strong>\u00a0del King\u2019s College di Londra, il trattamento con CAR-T allogeniche prevede la deplezione di CD52 e TCR endogeno sulle cellule del donatore (per prevenire la GVHD) e il trattamento del paziente con alemtuzumab (anticorpo monoclonale anti-CD52 per prevenire il rigetto delle cellule infuse). Le \u201cUCART19\u201d, le prime CAR-T Cells anti-CD19 allogeniche \u201c<em>off the shelf<\/em>\u201d sono in corso di sperimentazione clinica in due studi (denominati PALL e CALM) nei pazienti con LAL a cellule B recidivati o refrattari, rispettivamente pediatrici e adulti. I dati ad oggi disponibili mostrano un\u2019alta efficacia, con tassi di remissione completa superiori all\u201980% e negativit\u00e0 per malattia minima residua nel 71% dei pazienti trattati, accanto ad un profilo di tossicit\u00e0 gestibile. Non sono stati osservati casi di GvHD acuta moderata o severa n\u00e9 neurotossicit\u00e0 grave, ma il trattamento pu\u00f2 indurre riattivazione virale e citopenie prolungate. Il futuro sviluppo ed utilizzo di CAR-T allogeniche dovr\u00e0 quindi cercare di rispondere a questioni oggi ancora aperte, come la reale persistenza delle cellule infuse per un tempo sufficientemente lungo a controllare la malattia o la possibilit\u00e0 di minimizzare l\u2019immunosoppressione al fine di ridurre le infezioni. Inoltre, dati i problemi di sostenibilit\u00e0 dei costi poste dalle terapie a base di CAR-T Cells autologhe, sar\u00e0 importante valutare il risparmio economico associato all\u2019utilizzo di cellule allogeniche.<\/p>\n<p>Con l\u2019approvazione commerciale delle CAR-T cells e la possibilit\u00e0 di poter trattare pazienti anche al di fuori di trial clinici, si sono resi disponibili pi\u00f9 dati clinici e follow up pi\u00f9 lunghi, da cui \u00e8 emerso che circa il 30-50% di pazienti che ottengono una remissione completa con CAR-T cells anti-CD19 possono recidivare, la maggioranza entro un\u2019anno dal trattamento. La\u00a0<strong>Dott.ssa Anna Martins Metelo,\u00a0<\/strong>biologa presso il King\u2019s College di Londra, a tal proposito ha illustrato i fattori che possono precludere remissioni durature a seguito della terapia con CAR-T Cells. In particolare, si \u00e8 soffermata principalmente sui meccanismi biologici di resistenza che attraverso fenomeni di\u00a0<em>escape<\/em>\u00a0immunitario sono causa delle recidive CD19-negative, rappresentanti la maggioranza dei casi di recidiva delle LAL post CAR-T.<\/p>\n<p>Infine, la\u00a0<strong>Dott.ssa Di Rocco<\/strong>\u00a0ha nuovamente preso la parola per illustrare le criticit\u00e0 poste dall\u2019allestimento e funzionamento di una CAR-T Unit nella pratica clinica italiana e l\u2019esperienza del Centro di Ematologia di Roma. Le problematiche includono due ordini di fattori:<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"alignright size-full wp-image-11562\" src=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-c.png\" sizes=\"(max-width: 634px) 100vw, 634px\" srcset=\"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-c-200x297.png 200w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-c-202x300.png 202w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-c-400x594.png 400w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-c-600x891.png 600w, https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/HematologyPassport02-2020-c.png 634w\" alt=\"\" width=\"634\" height=\"942\" \/><\/p>\n<ol>\n<li>la gestione dell\u2019intero processo terapeutico basato sulle CAR-T, estremamente complesso in termini di regolamenti e problematiche organizzative da rispettare;<\/li>\n<li>il monitoraggio post-infusione e la gestione degli effetti collaterali, che in alcune circostanze pu\u00f2 comportare uno sforzo clinico non indifferente.<\/li>\n<\/ol>\n<p>Relativamente al\u00a0<strong>programma terapeutico<\/strong>, va considerato che l\u2019intero processo prende circa 30 giorni, e include diverse tappe preparatorie (esigenze regolatorie, allestimento di una CAR-T Unit multidisciplinare, identificazione di personale dedicato, disponibilit\u00e0 di strutture cliniche di supporto, ecc.) e quindi il processo clinico vero e proprio: richiesta del farmaco tramite il farmacista e, dopo approvazione, raccolta delle cellule autologhe tramite aferesi (ma solo in presenza di un numero soglia di cellule CD3+), spedizione dell\u2019aferesi, esecuzione di una\u00a0<em>bridging chemotherapy<\/em>\u00a0(che ha lo scopo di controllare la malattia del paziente prima della linfodeplezione e in attesa che il prodotto sia pronto), linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide e infine infusione delle CAR-T Cells, prendendo contemporaneamente tutte le precauzioni necessarie (prenotazione di un letto di Terapia Intensiva in caso di necessit\u00e0, disponibilit\u00e0 immediata di tocilizumab, ecc.).<\/p>\n<p>Un processo, come si vede, estremamente complesso ed esigente in termini di personale e strutture dedicate, ma che non completa l\u2019intero percorso del paziente, poich\u00e9 a questo punto si apre la fase delicatissima del\u00a0<strong>monitoraggio post-infusione<\/strong>. Per almeno 3 settimane dall\u2019infusione di CAR-T, infatti, il paziente viene periodicamente monitorato: accanto ai parametri clinici, valutazione dei marcatori di danno d\u2019organo, marker di infiammazione, emocolture e tamponi di sorveglianza, procalcitonina, coagulazione, riattivazione virale, ecc. Una particolare attenzione va posta alla diagnosi e gestione immediata della CRS: in particolare \u00e8 importante identificare la comparsa di febbre con ipotensione, per valutare l\u2019inizio del trattamento con tocilizumab. Altre manifestazioni di tossicit\u00e0 da CAR-T, come la neurotossicit\u00e0, possono porre problemi analoghi (rapida identificazione e terapia con cortisone ad alte dosi), rendendo nel complesso la gestione del paziente molto impegnativa per le strutture e il personale sanitario.<\/p>\n<p>E\u2019 evidente quindi che il trattamento con CAR-T Cells \u00e8 un programma complesso, caratterizzato da numerose fasi che richiedono un perfetto coordinamento e da complicanze specifiche, a volte anche pericolose per la vita. La sua introduzione all\u2019interno della realt\u00e0 sanitaria italiana, specie con la prossima approvazione di altri prodotti, creer\u00e0 problemi gestionali nonch\u00e9 economici rilevanti, da affrontare e risolvere per offrire un trattamento ottimale a tutti i pazienti.<\/p>\n<p>Il giorno successivo, il\u00a0<u>29 ottobre<\/u>, i 3 ospiti venuti da Londra e Seattle,\u00a0<strong>Ana Martins Metelo<\/strong>,\u00a0<strong>Filippo Milano<\/strong>\u00a0e\u00a0<strong>Reuben Benjamin<\/strong>, \u00a0sono stati ospiti presso il Centro di Ematologia della \u201c<em>Sapienza<\/em>\u201d, dove hanno condiviso le proprie esperienze scientifiche e cliniche con il personale dei reparti e degli ambulatori. Dalla discussione \u00e8 emerso come, nonostante le differenze tra sistemi sanitari pubblici e privati, sia comune la necessit\u00e0 di dover selezionare al meglio i pazienti da poter trattare con CAR-T Cells al fine di ottenere i migliori risultati di efficacia, contenendone la tossicit\u00e0.<\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Il terzo\u00a0Extra Day\u00a0del progetto\u00a0Hematology Passport\u00a0per il 2019, dedicato alle\u00a0CAR-T Cells, si \u00e8 svolto a Roma, presso l\u2019Hotel Giustiniano, nella giornata di luned\u00ec\u00a028 ottobre 2019. 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