{"id":11171,"date":"2018-12-12T11:47:58","date_gmt":"2018-12-12T10:47:58","guid":{"rendered":"http:\/\/www.ematologialasapienza.it\/?p=11171"},"modified":"2023-11-14T15:27:01","modified_gmt":"2023-11-14T14:27:01","slug":"update-su-istiocitosi-a-cellule-di-langerhans-e-malattia-di-erdheim-chester-dal-34-meeting-dellhistiocyte-society","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ematologialasapienza.it\/?p=11171","title":{"rendered":"Update su Istiocitosi a Cellule di Langerhans e Malattia di Erdheim-Chester dal 34\u00b0 Meeting dell\u2019Histiocyte Society"},"content":{"rendered":"<p><em>A cura della Dott.ssa Fiorina Giona e del Dott. Lorenzo Rizzo<\/em><\/p>\n<p>Dal <u>20 al 22 ottobre 2018<\/u> si \u00e8 tenuto a Lisbona il <strong>34\u00b0 meeting annuale dell\u2019Histiocyte Society<\/strong>, la pi\u00f9 importante societ\u00e0 scientifica internazionale nel campo delle malattie degli istiociti, costituita da oltre 200 medici e ricercatori impegnati nello studio dei diversi disordini istiocitari e nel miglioramento dell\u2019<em>outcome<\/em> dei pazienti affetti da questi disordini.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Nel meeting di quest\u2019anno, \u00e8 stato dato ampio spazio alla presentazione dei risultati sia di studi biologici che clinici riguardanti l\u2019<strong>Istiocitosi a cellule di Langherans (ICL) e la malattia di Erdheim-Chester.<\/strong><\/p>\n<p>La grande parte dei lavori presentati sulla <strong>ICL<\/strong> riguardava dati sulle diverse mutazioni molecolari somatiche identificate nella malattia. Per quanto riguarda le mutazioni riscontrate, tutti gli studi presentati, seppur eterogenei, concordavano sul fatto che la quasi totalit\u00e0 dei pazienti con ICL presentano una mutazione a livello del <em>pathway<\/em> di <em>MAPK\/ERK<\/em>, <em>pathway<\/em> attivante della fase mitotica<sup>1<\/sup>, nella maggior dei casi (50-60%) a livello di <em>BRAF<\/em> o a livello di<em> MAP2K1<\/em> (35%) o a livello di altri geni coinvolti nel <em>pathway<\/em> (17%)<sup>2<\/sup>.<\/p>\n<p>Alcuni studi prospettici hanno valutato sia l\u2019impatto prognostico della mutazione <em>BRAF<sup>V600E<\/sup> <\/em>sia il suo andamento in corso di trattamento.<\/p>\n<p>A tale riguardo, il gruppo cinese del <em>Beijing Children&#8217;s Hospital<\/em> ha presentato i dati relativi all\u2019utilizzo della <em>droplet-digital PCR<\/em> nel monitoraggio di <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> nel sangue venoso di 57 bambini affetti da ICL con mutazione di <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> riscontrata su tessuto bioptico. I pazienti in cui veniva riscontrata la mutazione di <em>BRAF<\/em> a livello periferico erano quelli in cui il coinvolgimento d\u2019organo era esteso e che rispondevano meno precocemente alla terapia con vinblastina<sup>3<\/sup>.<\/p>\n<p>Il gruppo del <em>Cincinnati Children\u2019s Hospital<\/em>, studiando prospetticamente 5 pazienti pediatrici affetti dal ICL, ha rilevato come l\u2019espressione e la persistenza della mutazione <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> nel sangue venoso periferico non siano in grado di prevedere la comparsa di eventuali riattivazioni di malattia<sup>4<\/sup>.<\/p>\n<p>Particolarmente interessanti i dati del Registro Francese, comprendente 1.897 pazienti adulti e pediatrici, sulla correlazione tra la mutazione <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> e lesioni neurodegenerative. La presenza della mutazione sembra correlare con una maggior probabilit\u00e0 di sviluppare un coinvolgimento neurodegenerativo in corso di ICL, con un rischio relativo a 10 anni del 33% rispetto al 3% se la mutazione \u00e8 assente<sup>5<\/sup>. Purtroppo, il riscontro della mutazione <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> a livello del liquido cefalorachidiano nelle lesioni neurodegenerative \u00e8 difficile e non sempre attendibile. Per la conferma di un coinvolgimento neurodegenerativo del SNC sembrano essere molto pi\u00f9 attendibili i livelli di osteopontina<sup>6,7<\/sup>.<\/p>\n<p>Numerosi sono stati gli studi clinici sui risultati delle terapie convenzionali e dei nuovi farmaci con target molecolare.<\/p>\n<p>Tra quelli riguardanti le terapie convenzionali, hanno suscitato interesse due lavori presentati dal nostro Istituto su bambini e adulti affetti da ICL con coinvolgimento osseo trattati con <em>indometacina<\/em>, in prima linea o in fase pi\u00f9 avanzata. L\u2019efficacia del farmaco \u00e8 stata osservata sia nei pazienti trattati in prima linea, con risposte del 100% di cui 60% complete e 40% intermedie, sia nei pazienti trattati in fase avanzata, spesso lungamente pretrattati, con risposte del 88%, di cui il 70,5% complete e 17,5% intermedie<sup>8, 9<\/sup>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Nel campo dei farmaci con target molecolare, i risultati di uno studio multicentrico europeo e libanese con v<em>emurafenib<\/em>, inibitore di <em>BRAF<\/em>, utilizzato in monoterapia su 54 pazienti adulti con ICL con malattia refrattaria e\/o neurodegenerativa, si sono rivelati deludenti. Il trattamento con vemurafenib, somministrato per un periodo mediano di 9 mesi, ha dimostrato un buon profilo di sicurezza (un solo caso ha presentato tossicit\u00e0 di grado \u2265 3) ma una limitata efficacia soprattutto nella malattia neurodegenerativa<sup>10<\/sup>.<\/p>\n<p>Risultati incoraggianti sono stati riportati con d<em>abrafenib<\/em>, un nuovo inibitore specifico di <em>BRAF<\/em>, utilizzato sia nella ICL multi-sistemica che nella malattia di Erdheim Chester in pazienti adulti. Il gruppo americano del <em>Memorial Sloan Kettering<\/em>, trattando circa 20 pazienti, adulti e bambini, affetti da ICL o malattia di Erdheim Chester per un periodo mediano superiore a 3 anni, ha ottenuto una percentuale di risposta complessiva di oltre il 70%, di cui il 30-40% complete<sup>11<\/sup>, con tossicit\u00e0 accettabile. La sospensione del trattamento, per tossicit\u00e0 o decisione del paziente, ha determinato una ricomparsa della malattia, dopo 6 mesi, nel 70% dei casi. I pazienti con ricaduta, ritrattati con lo stesso farmaco, hanno ottenuto una nuova risposta per cui gli autori consigliano di prolungare il trattamento oltre il periodo della risposta<sup>11<\/sup>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Per quanto riguarda la tossicit\u00e0 dei farmaci target, il gruppo francese di Jean Donadieu ha riportato i risultati di uno studio multicentrico retrospettivo su 37 pazienti adulti con ICL, trattati con inibitori di <em>MAPK<\/em> (<em>vemurafenib<\/em> e <em>dabrafenib<\/em>), in cui sono stati riscontrati effetti collaterali a livello cutaneo ed ungueale (distrofia ungueale e ipercheratosi) in una elevata percentuale di casi (79%)<sup>12<\/sup>. Il meccanismo alla base di questo tipo di tossicit\u00e0 \u00e8 stato attribuito all\u2019attivazione paradossa del <em>pathway <\/em>di<em> RAS-MEK<\/em><sup>10<\/sup>. Gli effetti collaterali possono essere ridotti con la somministrazione di un altro inibitore del <em>pathway <\/em>di <em>MAPK\/ERK<\/em>, quale per esempio c<em>obimetinib<\/em>, che andrebbe ad agire sull\u2019attivazione paradossa data dall\u2019inibizione di <em>BRAF<\/em>. E\u2019 stato anche constatato come la combinazione di questi due inibitori possa migliorare la loro efficacia terapeutica grazie all\u2019azione sinergica<sup>11<\/sup>.<\/p>\n<p>A questo riguardo sono stati presentati i risultati preliminari di trial multicentrici prospettici di terapia combinata in pazienti, soprattutto adulti, con ICL e malattia di Erdheim Chester. Questi studi sono attivi in diversi centri americani, tra cui il <em>Texas Children&#8217;s Cancer Center<\/em>, che ha riportato i risultati di diversi trial aperti all\u2019arruolamento anche di pazienti in et\u00e0 pediatrica<sup>7,13,14<\/sup>. I risultati pi\u00f9 incoraggianti, in termini di efficacia e di riduzione della tossicit\u00e0, sono stati ottenuti con la combinazione di <em>dabrafenib<\/em> e <em>trametinib<\/em>, un inibitore di <em>MEK<\/em>, soprattutto nei pazienti con malattia di Erdheim Chester<sup>11<\/sup>.<\/p>\n<p>Il gruppo inglese del <em>Cambridge University Hospital<\/em> ha riportato i risultati di uno studio retrospettivo in cui era stata utilizzata la combinazione di <em>dabrafenib <\/em>e <em>trametinib<\/em> in 13 bambini con ICL refrattaria trattati in maniera continuativa senza tossicit\u00e0 rilevanti e che, dopo un follow up mediano di 20,9 mesi, risultavano essere tutti rispondenti e liberi da malattia<sup>14<\/sup>.<\/p>\n<p>Il gruppo del <em>Texas Children&#8217;s Cancer Center<\/em> ha riportato l\u2019esperienza con un inibitore del <em>tumor necrosis factor alpha<\/em> (TNF-alpha), l\u2019<em>etanercept<\/em>, il cui razionale per l\u2019utilizzo si basa sul presupposto che i pazienti con ICL aggressiva presentano valori elevati di TNF-alpha. L\u2019<em>etanercept<\/em> \u00e8 stato utilizzato in 5 pazienti adulti con ICL, refrattari a pi\u00f9 linee terapeutiche, inducendo delle risposte transitorie, con una mediana di riattivazione della malattia di 4 settimane<sup>15<\/sup>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Nel caso della <strong>malattia di Erdheim-Chester<\/strong>, gli studi presentati erano focalizzati soprattutto sul coinvolgimento neurologico, in particolare sulla neurodegenerazione<sup>16,17<\/sup>.<\/p>\n<p>Il gruppo del <em>Memorial Sloan Kettering<\/em> ha riportato studi su modelli murini che hanno evidenziato il ruolo della microglia nello sviluppo della neurodegenerazione. In particolare, hanno rilevato che topi con cellule della microglia con mutazione <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> mostravano difficolt\u00e0 motorie e di interazione con l\u2019ambiente<sup>16<\/sup>.<\/p>\n<p>Un gruppo di ricercatori della <em>Washington University<\/em> ha illustrato i risultati di altri studi su modelli murini, in cui \u00e8 emersa l\u2019importanza della mutazione del gene codificante <em>TREM2<\/em> (<em>triggering receptor expressed on myeloid cells 2<\/em>) nella malattia di Erdheim-Chester neurodegenerativa, con un meccanismo analogo a quello riscontrato nella malattia di Alzheimer. In questa patologia \u00e8 stato dimostrato che la mutazione del gene codificante provoca la perdita di funzione di <em>TREM2<\/em> che agisce a livello della microglia rendendola distrofica e, alterando la normale apoptosi, favorisce un\u2019insorgenza precoce della malattia<sup>17<\/sup>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Diversi gruppi hanno presentato dati sul valore prognostico negativo della mutazione di <em>BRAF <\/em>nel coinvolgimento del SNC anche nella malattia di Erdheim-Chester<sup>5<\/sup>.<\/p>\n<p>Uno studio retrospettivo su sangue midollare di 101 pazienti adulti e pediatrici con malattia di Erdheim-Chester, ha identificato con tecniche di <em>next generation sequencing<\/em> (NGS), oltre a <em>BRAF<\/em>, mutazioni a carico di altri geni coinvolti nelle neoplasie mieloidi: <em>TET2<\/em> (esclusivamente in presenza di mutazione di <em>BRAF<\/em>), <em>ASXL1<\/em>, <em>DNMT3A<\/em>, <em>N-RAS<\/em>, <em>CBL<\/em>, <em>K-RAS<\/em>, <em>JAK2<\/em> e <em>SRSF2<\/em><sup>18<\/sup>. E\u2019 emersa, inoltre, una correlazione lineare fra et\u00e0 e numero di mutazioni, con i pazienti pi\u00f9 anziani portatori di un maggior numero di mutazioni.<\/p>\n<p>Uno studio retrospettivo di ricercatori dei <em>National Institutes of Health<\/em> di Bethesda su 62 pazienti adulti affetti da Erdheim-Chester con coinvolgimento polmonare ha dimostrato che la severit\u00e0 dell\u2019andamento clinico e la risposta alle terapie non correlava con la presenza di <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> quanto, invece, gli indici di funzionalit\u00e0 polmonare<sup>19<\/sup>.<\/p>\n<p>Un altro studio sempre di un gruppo dei <em>National Institutes of Health<\/em> di Bethesda in pazienti con malattia di Erdheim-Chester ha dimostrato come la mutazione <em>BRAF<sup>V600E<\/sup><\/em> non correlasse con lo sviluppo di calcificazioni a livello delle arterie coronariche<sup>20<\/sup>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p><strong>Bibliografia <\/strong><\/p>\n<p><strong>(<a href=\"https:\/\/onlinelibrary.wiley.com\/doi\/abs\/10.1002\/pbc.27548?af=R\">Abstracts from the 34th Annual Meeting of the Histiocyte Society Lisbon, Portugal, October 22\u201323, 2018. Pediatr Blood Cancer, 66: e27548<\/a>)<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li>James A. Whitlock. An emerging role for inhibitors of the MAPK pathway in neurodegenerative LCH.<\/li>\n<li>Paul Kemps, et al. Incidence and clinical correlations of somatic MAPK pathway mutations in pediatric and adult Langerhans cell histiocytosis.<\/li>\n<li>Lei Cui, et al. The value of cell-free BRAF<sup>V600E<\/sup> detection in children with Langerhans cell histiocytosis.<\/li>\n<li>Ashish Kumar, et al. Dabrafenib induces rapid, durable remission in patients with risk-organ LCH, including secondary HLH.<\/li>\n<li>Sebastien Heritier, et al. Incidence and risk factors for clinical neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis.<\/li>\n<li>Kenneth McClain, et al. CNS Langerhans cell histiocytosis: common hematopoietic origin for LCH-associated neurodegeneration and mass lesions.<\/li>\n<li>Vicente Santa-Maria, et al. Early comprehensive assessment and treatment with MAPK inhibitors for neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis (ND-LCH).<\/li>\n<li>Lorenzo Rizzo, et al. Indomethacin as first line treatment of Langerhans cell histiocytosis (LCH). A 20-year experience of a single centre.<\/li>\n<li>Lorenzo Rizzo, et al. Efficacy of indomethacin as salvage therapy in children and adults with Langerhans cell histiocytosis with bone involvement.<\/li>\n<li>Jean Donadieu, et al. Vemurafenib in children with refractory LCH: 53 patients treated in EU and Lebanon.<\/li>\n<li>Eli Diamond. CNS involvement in histiocytic neoplasms: manifestations and unmet needs.<\/li>\n<li>Mathilde Tardieu, et al. Cutaneous adverse events in children treated with BRAF-inhibitor Vemurafenib for refractory BRAF(v600e) mutated Langerhans cell histiocytosis: a European cohort study.<\/li>\n<li>Olive S. Eckstein, et al. Clinical outcomes with MAPK inhibition for paediatric Langerhans cell histiocytosis.<\/li>\n<li>Kristina Marshall, et al. Increasing number of children on long-term MAPK inhibitors for refractory Langerhans cell histiocytosis: where do we go from here?<\/li>\n<li>Thomas Burke, et al. Evaluating anti-TNF-alpha therapy in patients with relapsed and refractory Langerhans cell histiocytosis.<\/li>\n<li>Frederic Geissmann. Microglia somatic mutations and neurodegeneration.<\/li>\n<li>Marco Colonna. Innate immune system and neurodegeneration in histiocytic disorders.<\/li>\n<li>Julien Haroche, et al. Clonal haematopoiesis in Erdheim-Chester disease: a monocentric study on 101 patients.<\/li>\n<li>Bernadette Gochuico, et al. Interstitial lung disease in Erdheim-Chester disease.<\/li>\n<li>Marcus Y. et al. Coronary artery calcification is common and severe in Erdheim-Chester disease but unrelated to BRAF mutation status.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>A cura della Dott.ssa Fiorina Giona e del Dott. 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